سندرم فاربر لیپوگرانولوماتوز
کلیاتی از سندرم فاربر لیپوگرانولوماتوز
سندرم فاربر لیپوگرانولوماتوز یک اختلال ژنتیکی ارثی است که با اختلال در تجزیه و استفاده مؤثر از چربی بدن (متابولیسم لیپید) مشخص می‌شود. در افراد مبتلا به این سندرم، ليپيدها به‌طور غيرطبيعي در سلول‌ها و بافت‌ها در سراسر بدن، به ويژه در اطراف مفاصل، انباشته می‌شوند.
شکل 1: تصاویری از اختلالات استخوانی مبتلایان سندرم فاربر لیپوگرانولوماتوز
علائم و نشانه‌های بالینی
سه علامت کلاسیک در این سندرم وجود دارد: صدای خیره‌کننده یا گریه ضعیف، توده‌های کوچکی از چربی زیر پوست و در سایر بافت‌ها (لیپوگرانولوم) و مفاصل متورم و دردناک. افراد مبتلا ممکن است دچار تنفس دشوار، کبد و طحال بزرگ (hepatosplenomegaly) و تأخیر رشدی نیز باشند. محققان هفت نوع سندرم فاربر لیپوگرانولوماتوز را بر اساس ویژگی‌های خاص خود توصیف کرده‌اند. نوع 1 شایع‌ترین یا شکل کلاسیک این وضعیت است و با علائمی مانند طنین خاص صدا، پوست و مشکلات مفصلی همراه است که چند ماه پس از تولد شروع می‌شود. تأخیر رشد و بیماری ریه نیز معمولاً رخ می‌دهد. نوزادان متولدشده با نوع 1 سندرم، معمولاً در دوران كودكي جان خود را از دست می‌دهند.
شکل 2: نمایی دیگر از اختلالات استخوانی در دست‌ها و پاهای مبتلایان سندرم فاربر لیپوگرانولوماتوز
انواع 2 و 3 این سندرم به‌طور کلی علائم و نشانه‌های شدیدتری نسبت به سایر انواع دارند. افراد مبتلا به این نوع از سندرم سه نشانه کلاسیک دارند و معمولاً تأخیر رشدی ندارند. کودکان مبتلا به این نوع از سندرمبه‌طور معمول در اواسط تا اواخر دوران کودکی زنده می‌مانند.
انواع 4 و 5 این سندرم با مشکلات عصبی شدید همراه است. نوع 4 معمولاً به علت وجود ذخایر لیپید عظیم در کبد، طحال، ریه‌ها و بافت‌های سیستم ایمنی بدن، سلامتی را تهدید می‌کند. کودکان با این نوع از سندرم معمولاً در همان سال اول زندگی، جان خود را از دست می‌دهند. نوع 5 با کاهش تدریجی مغز و نخاع (سیستم عصبی مرکزی) مشخص می‌شود که موجب فلج بازوها و پاها (quadriplegia)، تشنج، از دست دادن مهارت گفتار، لرزش غیر اِرادی عضلات (Myoclonus) و تأخیر رشدی می‌شود. کودکان مبتلا به نوع 5 سندرم تا اوایل دوران کودکی زنده می‌مانند.
انواع 6 و 7 این سندرم بسیار نادر هستند و افراد مبتلا به اختلالات مرتبط با سندرم فاربر لیپوگرانولوماتوز اختلالات دیگری نیز دارند.
شکل 3: تصاویری از اختلالات مربوطه در انواع مختلف سندرم فاربر لیپوگرانولوماتوز
علت‌شناسی
سندرم فاربر لیپوگرانولوماتوز در اثر جهش ژن ASAH1 که در بازوی کوتاه کروموزوم شماره 8 به صورت 8p22 مستقر است، ایجاد می‌شود. ژن ASAH1 دستورالعمل‌های لازم برای سنتز آنزیمی به نام اسید سِرآمیداز را فراهم می‌کند. این آنزیم در بخش‌های سلولی به نام لیزوزوم‌ها یافت می‌شود که مواد را هضم و بازیافت می‌کنند. اسید سِرآمیداز چربی‌هایی به نام سِرآمیدها را به چربی به نام اِسفینگوزین و اسید چرب تجزیه می‌کند. این دو محصول تجزیه‌شده، برای بازیابی سِرآمیدهای جدید برای استفاده در بدن بازیافت می‌شوند. سِرآمیدها چندین نقش در سلول‌ها دارند؛ به عنوان مثال، آنها جزء یک ماده چربی به نام میلین در مغز هستند که سلول‌های عصبی را عایق‌بندی و محافظت می‌کند.
شکل 4: شماتیکی از نقشه فیزیکی کروموزوم شماره 8 که ژن ASAH1 در بازوی کوتاه این کروموزوم به صورت 8p22 مستقر است
جهش در ژن ASAH1 منجر به کاهش شدید اسید سِرآمیداز، معمولاً کمتر از 10 درصد طبیعی می‌شود. در نتیجه، آنزیم نمی‌تواند سِرآمیدها را به درستی تجزیه کند و در لیزوزوم‌های سلول‌های مختلف، از جمله در ریه، کبد، روده بزرگ، عضلات مورد استفاده برای حرکت (عضلات اسکلتی)، غضروف و استخوان، ایجاد و انباشته می‌شود. ایجاد سِرآمیدها همراه با کاهش تجزیه محصولات چربی در سلول‌ها، احتمالاً علائم و نشانه‌های سندرم فاربر لیپوگرانولوماتوز را ایجاد می‌کند. هنوز مشخص نیست که آیا سطح فعالیت اسید سِرآمیداز به شدت اختلال مربوط است یا خیر.
شکل 5: شماتیکی از ساختمان حلقوی سِرآمید
سندرم فاربر لیپوگرانولوماتوز از الگوی توارثی اتوزومال مغلوب پیروی می‌کند؛ بنابراین برای ایجاد این سندرم، دو نسخه از ژن جهش‌یافته ASAH1 (یکی از پدر و دیگری از مادر) مورد نیاز است و شانس داشتن فرزندی مبتلا به این سندرم در حالت اتوزومی مغلوب، برای هر بارداری احتمالی به میزان 25% است.
شکل 6: شماتیکی از ساختار خطی سِرآمید، اِسفینگوزین، اِسفینگومیلین به همراه ارتباط آنها با یکدیگر
فراوانی
سندرم فاربر لیپوگرانولوماتوز اختلال ژنتیکی نادری است که تاکنون تعداد 80 مورد مبتلا به آن از سراسر جهان در ادبیات پزشکی گزارش شده است.
شکل 7: شماتیکی از مسیر بیوشیمیایی گلوکوزیل سِرآمید، اسفینگوزین و اسفینگومیلین در آپوپتوز
تشخیص
این سندرم بر اساس یافته‌های بالینی و کلینیکی مبتلایان و برخی آزمایش‌های پاتولوژیکی، تشخیص داده می‌شود. دقیق‌ترین روش تشخیص این سندرم، آزمایش ژنتیک مولکولی برای ژن ASAH1 به منظور بررسی وجود جهش‌های احتمالی است.
شکل 8: شماتیکی از مسیر بیوشیمیایی سِرآمید در لیزوزوم و بیماری فاربر
مسیرهای درمانی
استراتژی درمان و مدیریت سندرم به صورت علامتی و حمایتی است. درمان ممکن است با تلاش و هماهنگی تیمی از متخصصان منجمله متخصص اطفال، متخصص کودکان، متخصص تغذیه، متخصص طب فیزیکی، متخصص ارتوپدی و سایر متخصصان مراقبت‌های بهداشتی انجام پذیرد. درمان موثقی برای این سندرم وجود ندارد و تمامی اقدامات بالینی به منظور تخفیف رنج مبتلایان است. مشاوره ژنتیک نیز برای تمامی والدینی که طالب فرزندی سالم هستند، ضرورت دارد.
شکل 9: شماتیکی از مکانیسم عملکرد سِرآمیداز در کبد و عضله قلب به همراه انواع جهش‌های ایجاد شده در ژن ASAH1
شکل 10: شماتیکی از الگوی توارثی اتوزومال مغلوب که سندرم فاربر لیپوگرانولوماتوز از این الگو تبعیت می‌کند
منبع:
دکتر اسعدی، شاهین و همکاران، کتاب پاتولوژی در ژنتیک پزشکی جلد 15، انتشارات کتب دانشگاهی عمیدی 1399.
